RONOVA海藻酸钠

PRONOVA™海藻酸钠产品组属于专为生物医学和制药应用开发的高度纯化和特征明确的海藻酸盐家族。
海藻酸盐是通用的生物聚合物之一。它在包括骨再生和组织膨化在内的一系列药物和生物医学应用中处于商业用途或处于先进的临床评估中。海藻酸盐的凝胶，糊剂，纤维和固体结构正在评估中，可用于多种组织工程应用。著名的技术是将活细胞固定在藻酸盐凝胶中。目前正在开发这种生物反应器系统以治疗多种疾病。

化学

novamatrix海藻酸盐是一种线性共聚物，其均聚物嵌段分别为（1 → 4）连接的bD-甘露糖醛酸酯（M）及其C-5差向异构体 -L-古洛糖酸酯（G）残基，它们以不同的顺序或嵌段共价连接在一起。

单体可以出现在连续的G残基（G嵌段），连续的M残基（M嵌段），交替的M和G残基（MG嵌段）或随机组织的嵌段的均聚物嵌段中[1-4]。每种块类型的相对量随藻酸盐的来源而变化。

 

胶凝

与大多数其他多糖凝胶相反，藻酸盐凝胶可以在恒定温度下显影并凝固。这种*的性能在涉及易碎材料（如细胞或组织）对高温耐受性较低的应用中特别有用。

海藻酸盐凝胶会在二价阳离子（例如Ca2 +，Ba2 +或Sr2 +）的大量出现时立即形成，酸性凝胶也可能在低pH下形成。当二价阳离子参与聚合物链中古洛糖醛酸嵌段（G嵌段）之间的链间离子键合时，就会发生胶凝，从而形成三维网络。G嵌段之间的这种结合区通常被称为“卵盒”，因此具有高含量G嵌段的藻酸盐会诱导更强的凝胶。由富含M的藻酸盐制成的凝胶更柔软，更易碎，并且孔隙率也较低。这是由于聚合物链之间的结合强度较低，以及分子的柔性较高。

 

胶凝过程高度依赖于胶凝离子向聚合物网络中的扩散，基本上有两种主要的制备藻酸盐凝胶的经典方法：透析/扩散法和内部胶凝法。（NovaMatrix®自胶凝技术提供了令人兴奋的替代方法。）

在透析/扩散方法（扩散设置）中，允许胶凝离子扩散到藻酸盐溶液中。该方法是生物技术中常用于将活细胞固定在藻酸盐凝胶中的方法。

海藻酸盐溶液也可以通过内部凝胶化方法/内部设置，即原位凝胶化来固化。在这里，溶解度有限的钙盐或复合的Ca2 +离子与藻酸盐溶液混合，藻酸溶液会向其中释放钙离子，通常是通过使用缓慢作用的酸（例如D- 葡萄糖酸-α-内酯（GDL））生成酸性pH ）。如果目的是创建均匀的，非协同作用的藻酸盐大凝胶以填充给定容器的空间，则选择此方法。内部和扩散设定之间的主要区别是胶凝动力学。因此，凝胶网络也将不同。

 

 

质量

NovaMatrix®在我们位于挪威的工厂生产PRONOVA™钠。我们按照GMP准则和ISO标准进行运营；ISO 9001：2015和ISO 13485：2016。此外，NovaMatrix还拥有由挪威医学局（NOMA）颁发的API制造许可证。

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NovaMatrix®生产并提供用于制药，生物技术和生物医学行业的，特征明确且有据可查的超纯，生物相容性和生物可吸收性生物聚合物。这些可能包括但不限于诸如药物输送，组织工程，细胞封装和医疗设备之类的应用。对于我们的超纯藻酸钠和透明质酸钠，我们与美国FDA维护药物主文件。

NovaMatrix®产品旨在用于需要由我们的制造，质量控制和质量保证提供高质量和一致质量的应用中。

NovaMatrix®在我们位于挪威的工厂中生产PRONOVA™海藻酸钠。我们按照GMP准则运作；ICH Q7，ICH Q1，ICH Q2和ISO标准；ISO 9001：2008和ISO 13485：2003。此外，NovaMatrix还拥有由挪威医学局（NOMA）颁发的API制造许可证。

 

安全与毒理学

超纯PRONOVA™海藻酸钠产品的安全性和毒理学特征在提交给美国FDA的Drug Master File中有描述。下表旨在总结所进行的一些研究以及从中得出的结论。

• 海藻酸钠对体外培养的V-79和3T3细胞存活的影响
• 腹膜内途径的单剂量毒性研究
• 静脉途径单剂量毒性研究
• poly-M的药代动力学

报告编号：ALG-95-001

 

• 动物种类：体外细胞培养3T3小鼠成纤维细胞V79中国仓鼠
• 海藻酸盐产品：PRONOVA™UP LVG（132 mPas）– PRONOVA™UP MVG（230 mPas）
• 浓度：0-1毫克/毫升
• 结论：对细胞存活和集落形成能力几乎没有影响。

藻酸盐产品保质期

NovaMatrix®根据ICH指南对我们所有产品系列进行稳定性研究。对于藻酸钠，监测的参数为粉末外观，干物质含量，特性粘度，表观粘度，pH，摩尔质量，化学组成，灰分含量，内毒素和微生物纯度。

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对于藻酸盐的大多数应用而言，摩尔质量（分子量）是确定该特定应用的藻酸盐功能性的重要参数。海藻酸盐的水溶液是粘稠的，观察到的溶液粘度取决于摩尔质量，海藻酸盐的浓度，温度以及制剂中盐和其他化合物的存在可能性。粘度测量值通常用作聚合物摩尔质量变化的简单可测量参数，因此可以用作稳定性指示参数。

图1：PRONOVA™UP LVG储存60个月时观察到的表观粘度值。

由于多种机理，藻酸盐的解聚将在溶液和固态下发生。Smidsrød等人（1963）观察到，氧气的存在会影响溶液中未纯化藻酸盐的稳定性，这是由于酚类还原性物质的存在导致了氧化还原性自由基解聚（ORD）。另一方面，Holme等。（2003； 2008）表明，固态和溶液中纯化的藻酸盐主要通过酸催化的水解和碱催化的机理解聚。在5至8的pH范围内观察到高的稳定性。温度升高将提高上述所有机理的解聚速率（Holme et al。2003; 2008）。体内缺乏关于藻酸盐解聚动力学和机理的数据。没有对藻酸盐有活性的哺乳动物酶，但是，即使在哺乳动物中，也必须期待发生如上所述的随机解聚机理。该文件报告了PRONOVA™UP海藻酸钠粉末的稳定性，保质期和储存条件。

NovaMatrix®根据ICH指南对我们所有产品系列进行稳定性研究。对于藻酸钠，监测的参数为粉末外观，干物质含量，特性粘度，表观粘度，pH，摩尔质量，化学组成，灰分含量，内毒素和微生物纯度。

已经观察到表观粘度，特性粘度和摩尔质量都是解聚的指示性测量，在某些储存条件下，它们随时间变化很大。图1显示了在PRONOVA™UP LVG上进行的稳定性研究（低粘度，高G）下的表观粘度（在20％的海藻酸钠溶液中于20％时使用Brookfield粘度计在20 rpm下测量）的示例数据。海藻酸钠）。在2-8°C /环境相对湿度（RH）或-18°C下保存5年后，表观粘度没有明显变化。对于在25°C / 60％RH的存储，表观粘度在5年后显示出约20％的降低，而在40°C / 75％RH的表观粘度则降低了约20％。12个月后占40％。

基于稳定性研究，NovaMatrix建议将所有PRONOVA™UP海藻酸钠冷藏（2-8°C）。我们将PRONOVA™UP VLVG / LVG / LVM / MVG标记为在冷藏条件下保质期为5年。PRONOVA™UP VLVM和MVM的保质期为3年。所有PRONOVA™UP海藻酸钠均在密闭的聚乙烯容器中运输。在储存期间，容器的盖子应保持关闭状态。

我们的稳定性程序表明，PRONOVA™UP海藻酸钠可以在室温（25°C / 60％RH）下保存6-9个月，而不会明显降低表观粘度。因此，由于运输和运输时间通常只需几天，因此我们不认为必须将产品冷/热运输给客户。

关于表观粘度的PRONOVA™UP规范旨在广泛适用于各种应用。

参考文献：

• Smidsrød，O.，Haug，A.和Larsen，B.“在还原化合物存在下藻酸盐的降解”，Acta。化学 已扫描。17（1963），p2628-2637。
• Holme，HK，K. Lindmo，K.，Kristiansen，A.和Smidsrød，O.“固态藻酸盐的热解聚”，碳水化合物。Polym。54（2003），p431-438。
• Holme，HK，Davidsen，L.，Kristiansen，A。和Smidsrød，O。“藻酸盐和壳聚糖在水溶液中解聚的动力学和机理”，碳水化合物。Polym。，手稿印刷中（2008年）。
• （例如https://www.novamatrix.biz/Portals/novamatrix/Content/Docs/Technology/PIB-Alginate%20Stability%20093009.pdf）

 

应用实例

• 防粘连
• 用于细胞/组织冷冻保存的添加剂
• 密封胶
• 药物输送
• 3D打印
• 3D细胞培养
• 水凝胶，细胞外基质支架
• 内伤口愈合

 

PRONOVA超纯藻酸盐

产品

粘度[mPa * s]

大约 分子量[kDa]

毛/毛比

内毒素[EU / g]

总生存量[cfu / g]

PRONOVA升级VLVM

<20

<75

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP LVM

20-200

75-200

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP MVM

> 200

> 200

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP VLVG

<20

<75

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA UP LVG

20-200

75-200

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA UP MVG

> 200

> 200

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA无菌藻酸盐-PRONOVA UP

产品

粘度[mPa * s]

大约 分子量[kDa]

毛/毛比

内毒素[EU / g]

总生存量[cfu / g]

宝华SLM 20

20-99

75-150

≤1

≤100

不育

PRONOVA SLM 100

100-300

150-250

≤1

≤100

不育

PRONOVA SLG 20

20-99

75-150

≥1.5

≤100

不育

PRONOVA SLG 100

100-300

150-250

≥1.5

≤100

不育