我国基因检测行业的核心与现状

基因检测行业必将带来人类健康预防与疾病治疗的革命,发展空间巨大;现在整个行业无论是技术、服务还是政府监管均处于发展初期,国内公司基因检测服务以无创产前基因检测为主,2013年市场规模仅为10亿元左右,今年2月CFDA与卫计委叫停基因检测业务后,3月份启动试点单位申报,各龙头公司现处于CFDA申报阶段,短期对业务收入必定产生较大的影响。我们非常看好行业长期发展的潜力,但短期我们认为应客观认识行业发展现状,对于有潜力的优质公司给予长期关注。

华大基因拟上市消息近期引发A股市场对基因检测行业的热情与兴趣。基因检测行业作为高端中的高端行业,市场虽然具有浓厚兴趣,但由于很强的技术知识要求使市场难以把握基因检测的实质核心与客观现状。我们认为有必要向市场深入浅出地、客观地阐述基因检测行业的基本情况以及我们的核心观点。笔者曾于美国从事癌基因表达调控研究与医药研发,对国外基因检测行业具有比较客观的认识,结合我们在中国市场的调研,向大家阐述行业的客观情况。

一、基因检测行业产业链

从基因检测产业链的上、中、下游三个主要环节来剖析该行业,是比较清晰有效的方式。

(1)处于产业链最上游的是基因检测仪器与耗材试剂,国外的主要公司是Illumina、Life Tech以及Roche;国内多采取与国外公司合作授权的形式,主要公司有华大基因、贝瑞和康与达安基因;从事自主研发的公司主要有紫鑫药业(与中科院基因组所合作)等。

(2)中游是基因检测服务,而现今国内最主要也是最成熟的基因检测服务是无创产前基因检测,美国的主要公司有Sequenom, Verinata Health, Ariosa Diagnostics 和Natera;国内市场主要被华大基因及贝瑞和康垄断,其他公司还包括达安基因,诺和致源,安诺优达等。

(3)下游消费群体包括医院病人、药厂及科研机构等。

(一)上游:基因检测仪与耗材试剂

1. 基因检测仪器是基因检测的基础,而基因检测仪的核心是基因测序技术,迄今已经产生三代技术:分别是第一代基因测序技术,即Sanger测序技术;第二代基因检测技术NGS(Next Generation Sequencing),主要有Roche 的454 技术,illumina 的Solexa,HiSeq 技术和ABI 公司Solid 技术,Roche454技术已逐渐淡出,计划于2016年正式停产,现今主要以Illumina的HiSeq技术为主;第三代基因检测技术TGS(Third Generation Sequencing),主要以PacBio 公司的SMRT 技术和Oxford Nanopore Technologies的单分子测序技术为主。

2. 第二代基因检测技术NGS是现今最稳定,应用最广的基因测序技术,NGS仪器市场被国外几个龙头所垄断,2013年Illimina以53%的市场份额位列第一,其后是Life Tech38%,以及Roche8%。

3. 国内公司采取两条路径:

3.1 一条是通过和国外仪器生产商合作,授权或买断产品,到国内贴牌的模式。这种模式的产品虽然用的是国外的仪器及技术,但申报CFDA走的是国内的仪器设备通道,申报与审批相对比较快。如贝瑞和康(与Illumina合作生产新型测序仪)、华大基因的BGISEQ1000(基于Complete Genomics的测序平台)、达安基因的DA8600(基于Life Technologies的Ion Proton测序平台)都是采用这种模式。

3.2 另一条是自主研发的模式,如紫鑫药业(和中科院基因组所合作)。紫鑫药业的基因测序仪采用的焦磷酸发光测序技术,类比的是与Roche454类似的基因测序技术,在测序读长中具有一定的优势,而在测序通量及成本上与Illumina的技术有较大不同,中科院与紫鑫药业计划于今年下半年推出最终的Beta测试版。科研机构中,中科院基因组所的于军教授和北京大学的谢晓亮教授都是该领域中的领先研究者。

(二)中游:基因检测服务

我们首先应该认识到基因检测服务具有巨大的市场潜力,未来一定将带来从未病预防领域到基因治疗领域的革命性的突破。从现在来看,我们认为基因检测服务主要有三个比较重要的应用领域:

1.无创产前基因检测业务:目前最主要及最成熟的基因检测服务

1.1无创产前检查针对的是一些常染色体疾病,最常见的有21三体综合症、Edwards综合症和Patau综合症。传统的检查方法是通过孕妇B超,发现高危后,再做羊水穿刺,进行诊断,具有一定风险。而无创产前基因检测可通过孕期检查,抽取母体外周血得到胎儿DNA,通过基因检测的方式判断胎儿是否患病,检出率可达99%以上。

1.2市场容量

我国每年有2000万怀孕母亲,现在平均每次无创产前基因检测费用约为3000元(终端价格),随着技术的发展与检测量的提升,我们若以每次检测费用1500元计算,假设50%的渗透率,估测市场容量为2000万人*50%渗透率*1500元/次=150亿元。

而现在国内市场大小约仅为10亿元左右。在CFDA今年二月份叫停基因检测业务之前,国内主要被华大基因及贝瑞和康垄断,其他公司还包括达安基因,诺和致源,安诺优达等。我们预计2013年华大基因与贝瑞和康的无创体检量均为14万次左右(华大基因略高),按终端价格3000元计算,终端销售额均在4亿元左右。而其他公司如达安基因,诺和致源,安诺优达等总共加总的检测数量约为1万例左右,这其中达安基因占比较高。

今年2月由于受到CFDA叫停影响,除个别地方外,基因检测服务已基本暂停,对今年的业绩收入产生较大的负面影响。目前贝瑞和康一方面申报临床试点,另一方面通过和Illumina合作,申报基因检测设备认证,双线推进基因检测业务在国内的认证。

2. 基于基因检测的药物靶向治疗:未来市场前景广阔,但目前处于研究发展初级阶段

2.1 基于基因检测的药物靶向治疗

基于基因检测的药物靶向治疗是指通过对患者基因组测序,分析确认某致病基因是否突变,从而对该病采取不同的治疗措施。如乳腺癌患者中,25%的患者是由于HER2 基因突变造成,而另外75%的患者,是由于其它单个或多基因的突变造成的。基因泰克的靶向单抗药物赫赛汀,专门用于治疗25%的HER2基因突变的患者。这时如果这另外75%的患者用赫赛汀治疗乳腺癌将是无效的。因此对乳腺癌患者首先进行基因测序,确认是否是HER2突变,可以很好的对症下药,决定是否使用赫赛汀进行治疗。

2.2 用药敏感性

中国每年耳聋儿童中有不少是因为药物敏感导致的“一针致聋”。耳聋基因可通过线粒体遗传,耳聋基因阳性的儿童表面看起来完全正常,但只要使用了庆大霉素等氨基糖甙类药物,就会“一针致聋”,若对新生儿在用药前进行耳聋基因检测筛查,则可避免事故的发生。

2.3 虽然未来市场前景广阔,但目前处于研究发展初级阶段

基于基因检测的药物靶向治疗的大规模应用的主要困难在于:(1)科学界对人类基因组的解读刚刚开始,基因和疾病的关联关系研究仍处在比较初级阶段。以癌症为例,除去环境因素,某种癌症的发病往往不是单基因决定的,而是多个癌基因和抑癌基因失调综合作用的结果,是一个复杂的调控网络,所以首先第一点从基因到疾病的单一关联关系就很难确认。(2)现在针对某一特定基因的靶向单抗药物数量较少,处于研究发展初期。(3)基于基因检测的药物靶向治疗大规模应用需要基于以上两点的大数据支持,而现在我们看到的只是冰山一角。

3. 未病基因检测(疾病风险评估):尚属非常初期阶段,需要未来研究支持及大数据支撑

未病基因检测是指通过对人体进行基因测序,结合一些已知的疾病和基因之间的关联数据,“推测”出该个体患某种疾病的概率。基于与1.2基因检测靶向药物相同的原因,以及我们所知的疾病是外界环境和内在基因共同作用的结果,未病基因检测(疾病风险评估)尚属非常初期阶段。在美国, FDA已于2013 年底叫停23andMe相关的基因检测服务,而23andMe 目前正在向FDA 申请注册健康检测类产品。

(三)终端用户

从广义的基因检测行业应用来讲,终端用户可大体分为两类:一是用于医院、独立实验室等的临床应用。二是服务于科研机构的基因测序应用。

1. 临床应用

基因检测的临床应用主要就是我们以上提到的无创产前基因检测业务和基于基因检测的药物靶向治疗,其中主要以无创产前基因检测业务为主。现在国内基因检测基本都是以医院外包给华大基因、贝瑞和康等独立基因检测服务提供商的模式。基因检测服务主要分为四大步即:采取血样、基因测序、数据分析与最终反馈。这些步骤对实验室的稳定性和操作的专业性具有较高的要求,基于技术、成本等因素的考虑,目前医院自主进行此类基因检测服务的可能性较低,我们预计未来几年内,外包模式(独立实验室模式)将继续保持主流模式地位。

2. 科研机构

服务于科研机构的基因测序应用现在处于市场分散化加速的阶段。过去由于技术、成本的原因,国内主要科研机构的基因测序主要通过外送给华大基因等基因检测机构来进行。近年来随着Illumina、Life Tech等公司技术的发展与提升,带来的变化是基因测序仪器价格逐渐下降,测序成本和操作难度逐步下降,现在很多的科研机构已经从Illumina等公司购置了自己的基因测序仪,进行自我服务,所以整个科研机构行业的基因测序处于一个分散化加速的阶段。

二、政府监管

(一)从无监管、到叫停、再到试点申报

1. 2014年以前,我国基因检测行业处于无监管状态,基因检测设备基本完全进口国外设备,基因检测服务主要是无创产前基因检测基本由华大基因和贝瑞和康两家垄断。

2. 2014年2月,CFDA和国家卫生计生委联合发布通知,宣布包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品,如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测,需经食品药品监管部门审批注册,并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用;已经应用的,必须立即停止。

3. 2014年3月,即基因检测叫停一个月后,卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》。通知要求已经开展高通量基因测序技术,且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点,并按照属地管理原则向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料,同时明确申请试点的基因测序项目,如产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断等。

(二)企业申报

1. 国内领军企业的“两手准备”

1.1 以贝瑞和康为例,目前国内企业通过CFDA认证,合法进行基因检测业务,有两种可能的路径。一是按照卫计委规定,申报临床试点,若通过审批,则可合法进行包括无创产前基因检测等业务。二是通过和Illumina合作(产品买断贴牌模式),向CFDA申请注册新型基因检测设备。二者如有一项通过审核,均可合法恢复基因检测业务。

1.2 与国外公司合作的“快车道”

目前行业中的领头企业,如华大基因,贝瑞和康,达安基因等,都已经启动了报批和注册工作。他们采取的都是通过和国外仪器生产商合作,授权或买断产品,到国内贴牌的模式。这种模式的产品虽然用的是国外的仪器及技术,但申报CFDA走的是国内的仪器设备通道,申报与审批相对比较快。如果进展顺利,国内这种仪器设备的正常审核时间约为1-1.5年

1.2.1 华大基因:华大基因2013年收购了美国测序公司Complete Genomics,并将其测序仪更名为BGISEQ,华大基因以此平台向食药总局申请注册。目前,仪器正在委托日立公司进行改进,之前的仪器只能做人的全基因组测序,不适合应用到无创产前检测领域。

1.2.2 贝瑞和康:贝瑞和康和Illumina联手生产新型测序仪,向CFDA申请注册。但是这种新型测序仪是否是Illumina最新的NextSeq未获得公开披露。

1.2.3达安基因:2012年,达安基因宣布与美国Life Technologies战略合作,启动基因测序分子诊断项目。达安基因也以基于Life Technologies公司的Ion Proton测序平台申报注册,目前已获得国家受理号,申请工作已接近尾声。

2. 外企进入中国市场

外企进入中国市场的也采取两条路径:

2.1 一条是我们在上文所提到的合作贴牌模式,这种模式申报的是国内产品。

2.2 另一条是通过自主申报的模式,据悉,Illumina等外资公司也有产品在中国进行直接申报,这种模式是为进口产品申报,首先该产品需要有FDA的批文,然后在中国国内走CFDA的进口申报程序,所需时间可能更长。

三、结语

未来,基因检测行业必将带来人类健康预防与疾病治疗的革命,发展空间巨大。

现今,我国乃至全球基因检测行业仍处于发展初期,虽然人类全基因组测序成本已跌破1000美元,但对基因组的解读、临床大数据的积累才刚刚开始。

在我国,基因检测设备自主研发能力与发达国家相比仍然较弱,主要依赖进口与合作;基因检测服务的应用还仅仅主要局限于无创产业检测业务,虽然未来有百亿的市场空间,但现今整个市场仍不到10亿元。政策叫停,各龙头公司仍处于CFDA申报阶段,短期对业务收入必定产生较大的负面影响。

技术在进步、政策在探索、市场在成长,我们需要给这些从事基因检测的上市及未上市的优秀企业一些耐心和时间,长期关注,帮助成长。

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